Что такое генетическая мутация?
В норме каждая клетка организма проживает определенный путь: она рождается, делится и умирает.
В управлении жизненным циклом клетки задействовано множество белков, которые реагируют на определенные сигналы и проводят их к ядру клетки. Это так называемый сигнальный путь. Ядро, в свою очередь, является центром управления клеткой. Эти сигналы могут указывать клетке расти, делиться или умирать. В норме все эти сигналы включаются и выключаются по мере необходимости.
Информация о белках сигнального пути содержится в нашей ДНК, причем за каждый белок отвечает свой ген (определенный фрагмент ДНК).
Довольно часто, по различным причинам (случайно или под воздействием внешних факторов) в генах случаются поломки (генетические мутации). Большая часть таких поломок будет исправлена с помощью многочисленных механизмов, предусмотренных природой на этот случай. Другая часть не позволит клетке выжить или дать потомство. Некоторые изменения никак не повлияют на судьбу потомков этой клетки, хотя и закрепятся в ее поколениях. Однако, в некоторых случаях генетические мутации могут привести к неправильному функционированию такого белка. В результате жизненный цикл клетки может выйти из-под контроля: клетки начнут бесконтрольно делиться, образуя опухоль.
Если коротко, то для того, чтобы подобрать оптимальное лечение в каждом конкретном случае1.
Давайте разберемся чуть подробнее. Если удается выявить, что именно на молекулярном уровне привело к развитию опухоли, то есть какой именно белок функционирует неправильно, можно попытаться воздействовать на этот белок с помощью определенных лекарственных препаратов.
По такому принципу работает таргетная терапия. При этом при разных мутациях могут помогать разные лекарства1.
.
Поэтому еще до начала лечения врач должен назначить тестирование на определение мутации, чтобы затем, основываясь на результатах тестирования, подобрать подходящую лекарственную терапию 1.
В настоящий момент выявлено несколько мутаций при меланоме, которые могут повлиять на выбор лекарственной терапии:
Мутация в гене BRAF (произносится как «БРАФ»).
-
Встречается в 50–60% случаев меланомы 2,3.
-
Согласно клиническим рекомендациям, обязательно должна определяться при III и IV стадии меланомы до назначения лечения 1.
-
Наличие мутации в гене BRAF позволяет доктору назначить таргетную терапию 1.
BRAF — это белок, который является частью сигнального пути под названием MAPK («МАПКЕЙ»). В норме этот белок реагирует на специальные сигналы и активирует другие белки, помогающие регулировать рост и деление клеток. При возникновении мутации белок BRAF непрерывно активирует другие белки сигнального пути, что приводит к неконтролируемому росту и делению клеток.
Мутация в гене NRAS (произносится как «ЭН-РАС»).
-
Встречается примерно в 20% случаев меланомы 4.
-
Определяется при отсутствии мутации в гене BRAF 1.
-
Согласно клиническим рекомендациям, определяется до назначения первой линии терапии или в процессе лечения, если стандартная терапия, назначенная по поводу метастатической болезни, не помогает и требуется выбирать другое лечение1.
-
Все таргетные препараты, применяющиеся при наличии NRAS-мутации, в настоящее время проходят клинические исследования.
NRAS — это также белок, который является частью сигнального пути MAPK. «Поломка» в нем также приводит к неконтролируемому росту и делению клеток.
Мутации в гене BRAF и NRAS почти никогда не встречаются вместе и поэтому, если в опухоли выявлена мутация в NRAS, то в этой опухоли не будет обнаружена мутация в BRAF, если же мутации в NRAS также не обнаруживается , то повторное тестирование на BRAF для исключения лабораторных ошибок может иметь значение в ряде случаев.
Мутация в гене с-KIT (произносится как «ЦЭ-КИТ»).
-
Встречается в 1–2% случаев меланомы 4.
-
Определяется при отсутствии мутации в гене BRAF 1.
-
Согласно клиническим рекомендациям, определяется в случае, если стандартная терапия, назначенная по поводу метастатической болезни не помогает и требуется выбирать другое лечение1.
-
Наличие мутации в гене c-KIT позволяет доктору назначить таргетную терапию 1.
c-KIT — это специальный белок в оболочке некоторых клеток, который реагирует на внешние сигналы и активирует сигнальный путь MAPK. «Поломка» в нем приводит к постоянной активации этого сигнального пути и, как следствие, росту и распространению опухоли.
Согласно клиническим рекомендациям определение мутации в гене BRAF является обязательным до определения тактики лечения меланомы III (наличие резектабельных метастазов меланомы в регионарных лимфоузлах) и IV стадии (т.е. при наличии неоперабельных метастазов меланомы)1.
Мутации в генах NRAS и c-KIT определяют только при отсутствии мутации в гене BRAF и только при IV стадии меланомы (т.е. при наличии неоперабельных метастазов меланомы)1.
Если лечащим врачом вам был поставлен диагноз меланома III или IV стадии, то спросите врача, направлен ли ваш материал на молекулярно-генетическое исследование, в частности на определение мутации в гене BRAF.
Для определения генетических мутаций используется материал, полученный в результате удаления или биопсии опухоли либо ее метастазов в лимфоузлы или другие органы. Материал, как правило, представляет собой фрагмент опухоли, заключенный в парафин (парафиновый блок). В таком виде материал может безопасно храниться, транспортироваться и подвергаться разным анализам. Лечащий врач направляет материал на тестирование в лабораторию, оснащенную специальным оборудованием. Как правило, тестирование занимает 1–3 недели.
Существуют специальные приборы, которые позволяют определить BRAF-мутацию гораздо быстрее. В них может использоваться как биопсийный материал, так и кровь пациента5. Такие анализы проводятся в единичных ЛПУ на территории России и зачастую являются платными. Тестирование занимает меньше времени – 1-2 дня. Стоит помнить, что определение BRAF-мутации по крови по точности уступает анализу по морфологическому материалу (возможен ложноотрицательный результат).
Однозначного ответа на этот вопрос нет. С одной стороны, наличие генетических мутаций сопряжено с более агрессивным течением заболевания 6,7.
С другой стороны, наличие генетических мутаций дает возможность использовать таргетную терапию, помимо иммуно- онкологической терапии и химиотерапии1.
В результате, по данным некоторых исследований, при последовательном использовании иммуно- онкологической и таргетной терапии общая выживаемость пациентов с BRAF-мутацией выше, чем у пациентов без нее 8,9.
Считается, что если BRAF-мутация в опухоли выявлена однажды (даже несколько лет назад) и в настоящее время у пациента развились метастазы той самой опухоли – то она сохранится в каждой опухолевой клетке. Но если ранее мутации в генах BRAF, NRAS выявлены не были, то повторное тестирование свежего опухолевого материала при неудаче иммунотерапии может иметь смысл10.
Мутации в генах BRAF, NRAS или KIT возникают у взрослых людей в отдельных клетках кожи, которые не участвуют в процессе полового размножения. Поэтому они не передаются детям.
Однако было установлено, что дети пациентов с меланомой имеют чуть более высокий риск заболеть меланомой кожи в молодом возрасте (до 65 лет) в сравнении с их сверстниками, чьи родители были здоровы. Это НЕ связано с мутациями в генах BRAF, NRAS или KIT, но с другими особенностями, такими как фототип кожи (ее чувствительность к солнечным ожогам) или особенностями поведения таких семей на солнце.
