Что такое иммуноонкологическая терапия меланомы кожи?
Иммуноонкологическая терапия – особый вид терапии, направленный на активацию собственной иммунной системы пациента в отношении опухолевых клеток. В иммунотерапии меланомы наиболее часто используют ингибиторы контрольных точек иммунного ответа – белков CTLA-4 и PD-1, тормозящих иммунные реакции.
Иммунитет – мощное оружие организма в борьбе с вирусами, бактериями и другими чужеродными агентами. Иммунная система в норме также умеет распознавать опухолевые клетки как чужеродные и уничтожать их1.
Процесс распознавания и уничтожения опухолевой клетки выглядит следующим образом:
- Опухолевые клетки вырабатывают и несут на своей поверхности особые молекулы, нехарактерные для здоровых клеток. Такие молекулы называются антигенами.
- Специальные иммунные клетки узнают антиген на поверхности опухолевой клетки, поглощают ее и выставляют фрагменты уничтоженной опухолевой клетки на своей поверхности.
- Другие клетки, Т-лимфоциты «знакомятся» с выставленными опухолевыми антигенами.
- При следующей встрече Т-лимфоциты узнают знакомый антиген и начинают уничтожать связанные с ним опухолевые клетки и выделять специальные вещества, дополнительно активирующие иммунную систему1.
Опухолевые клетки научились обманывать иммунную систему и ускользать из-под ее надзора. Для этого они задействуют разные механизмы: например, прячут антигены внутри клеток, вырабатывают вещества, которые препятствуют активации Т-лимфоцитов или вызывают их гибель1. Одним из механизмов ускользания является активация опухолевыми клетками контрольных точек иммунной системы2,3.
В организме человека в норме есть системы, тормозящие развитие иммунного ответа и препятствующие возникновению аутоиммунных реакций, когда иммунная система чрезмерно активируется и начинает воспринимать собственные клетки организма как чужеродные и уничтожать их. Ключевые участники таких тормозящих путей называются контрольные точки иммунного ответа2,3.
В частности, к контрольным точкам относятся белки CTLA-4 (читается си-ти-эль-эй четыре) и PD-1 (читается пи-ди один). Они расположены на поверхности Т-лимфоцитов и снижают силу ответа Т-лимфоцита при встрече с антигеном2,3.
В здоровом организме соблюдается баланс активирующих и тормозящих путей иммунитета — иммунная система узнает и уничтожает чужеродных агентов и опухолевые клетки и не реагирует на здоровые клетки.
Итоговая сила иммунного ответа зависит от активности стимулирующих факторов и тормозящих факторов (в том числе контрольных точек).
Некоторые опухолевые клетки могут активировать контрольные точки иммунной системы2,3.
Поскольку контрольные точки отвечают за торможение развития иммунного ответа, их активация приводит к подавлению иммунной реакции, то есть иммунная система просто перестаёт «узнавать» опухолевые клетки. В итоге это способствует развитию опухоли2,3.
В иммунотерапии онкологических заболеваний используют ингибиторы контрольных точек. При меланоме кожи доказана эффективность ингибиторов контрольных точек CTLA-4 и PD-12,3.
Ингибиторы CTLA-4 и PD-1 снимают тормозящее действие этих контрольных точек на иммунитет. В результате иммунная система может более активно бороться с опухолевыми клетками2,3.
Ингибиторы контрольных точек «снимают тормоз с иммунной системы». С одной стороны, иммунная система снова начинает «узнавать» опухолевые клетки. С другой стороны, такая активация может привести к развитию специфических нежелательных реакций, связанных с действием на собственные здоровые клетки, которые активированная иммунная система начинает воспринимать как чужеродные2,3.
У части пациентов опухоль оказывается резистентной к иммуноонкологической терапии. Резистентность может быть первичной и вторичной, или приобретенной 4. Доля пациентов с первичной резистентностью к иммуноонкологической терапии достаточно велика.
Так, первичная резистентность к ингибиторам PD-1 встречается у 50-60% пациентов5.
В здоровом организме соблюдается баланс активирующих и тормозящих путей иммунитета — иммунная система узнает и уничтожает чужеродных агентов и опухолевые клетки и не реагирует на здоровые клетки.
Первичная резистентность меланомы к иммуноонкологической терапии ингибиторами PD-1 и/или CTLA-4 обычно встречается, когда данная конкретная опухоль использует другие механизмы ускользания от иммунитета, не связанные с этими белками4.
Предсказать заранее, окажется ли иммуноонкологическая терапия эффективна у конкретного пациента, какие механизмы ускользания от иммунитета использует его опухоль и не придется ли столкнуться с первичной резистентностью к иммуноонкологической терапии, к сожалению, пока невозможно4.
Иммуноонкологическую терапию могут назначить7:
- в качестве адъювантной терапии после хирургического удаления меланомы кожи (ингибиторы PD-1);
- для лечения неоперабельной метастатической меланомы кожи (ингибиторы PD-1 с или без ингибиторов CTLA-4).
Механизм действия иммуноонкологической терапии не связан с мутацией в генах BRAF, KIT, NRAS, поэтому в отличие от таргетной терапии иммуноонкологическую терапию назначают пациентам как с данными мутациями, так и без них.
Некоторые опухоли могут снижать активность иммунной системы, в том числе за счет активации контрольных точек — природных механизмов, в норме тормозящих иммунитет.
Задача иммуноонкологической терапии при меланоме кожи — повысить активность иммунной системы для борьбы с опухолью.
Иммуноонкологическая терапия при меланоме кожи включает применение ингибиторов контрольных точек (ингибиторы PD-1 и CTLA-4), которые «снимают тормоз» и активируют иммунную систему.
Более чем у половины пациентов опухоль может быть резистентна (нечувствительна) к иммуноонкологической терапии. Резистентность может проявляться сразу или развиваться в процессе лечения.
