Что такое таргетная терапия меланомы кожи?
Возникновение и развитие многих опухолей связано с неправильной работой определенных молекул в клетках, перерождающихся в опухолевые.
Таргетная терапия (от англ. target — «мишень») — вид лекарственного лечения, нацеленный именно на эти неправильно работающие молекулы-мишени1.
Таргетная терапия оказывает прицельное действие на опухолевые клетки, минимально затрагивая здоровые. В этом заключается ее ключевое отличие от иммуноонкологической терапии, которая активирует собственный противоопухолевый иммунитет, а также от традиционной химиотерапии, которая оказывает неизбирательное токсическое действие на все клетки, включая опухолевые.
При меланоме кожи применяют таргетную терапию, целью которой являются избыточно активированные белки в клетках меланомы, например BRAF или c-KIT.
Структура всех белков нашего организма записана в ДНК (генетический материал клетки). Каждому белку соответствует определенный участок ДНК — ген. Ген используется как матрица, с которой синтезируется белок.
В генах могут возникать мутации (от лат. mutatio — «изменения»), приводящие к образованию мутированных белков с неправильной структурой. Мутированные белки обычно не способны нормально выполнять свою функцию.
Они могут быть функционально неактивными, малоактивными или, наоборот, суперактивными. Также возможно нарушение их регуляции, когда мутированные белки перестают отвечать на регулирующие сигналы или отвечают неадекватно сильно.
Неправильная работа мутированных белков может привести к1:
перерождению нормальных клеток в опухолевые
неконтролируемому делению опухолевых клеток
миграции опухолевых клеток по организму (развитие метастазов)
Подавление активности мутированных белков с помощью таргетной терапии приводит к1:
уничтожению опухолевых клеток
торможению деления опухолевых клеток
предотвращению миграции опухолевых клеток по организму
Существуют различные мутации, которые связаны с развитием меланомы кожи, например мутации в генах BRAF, NRAS, с-KIT.
Подробно о них вы можете прочитать здесь.
Более 50% пациентов с меланомой кожи имеют мутацию в гене белка BRAF1,2.
Разберем более детально данную мутацию как наиболее частый вариант при меланоме кожи.
С одной стороны, присутствие мутации в гене BRAF у пациентов с меланомой кожи ассоциировано с более агрессивным течением заболевания, с другой стороны, наличие мутации позволяет врачу иметь в арсенале лечения дополнительную опцию – таргетную терапию, помимо иммуноонкологической терапии и химиотерапии3-5.
В обычных клетках белок BRAF участвует в передаче сигнала, приводящего к делению клетки1. Для того чтобы клетка начала делиться, она должна получить внешний сигнал, который с поверхности клетки передается внутрь через специальный сигнальный путь.
Все начинается с присоединения специальной сигнальной молекулы (например, гормона) к рецептору на поверхности клетки. Далее последовательно активируют друг друга несколько белков. Белок BRAF является частью сигнального пути, который включает следующие белки: RAS → BRAF → MEK → ERK. Активация этого пути в итоге приводит к запуску процесса деления клетки1.
Такая последовательная активация нескольких белков в процессе передачи сигнала называется «сигнальный путь». Это контролируемый и нормальный процесс для здоровых клеток. Он позволяет тканям человеческого организма расти и обновляться1.
Если в участке ДНК, который отвечает за синтез белка BRAF, возникла мутация, начинает синтезироваться мутированный белок BRAF. При определенных мутациях белок BRAF может быть активирован даже в отсутствии сигнальной молекулы. Он самостоятельно запускает дальнейший путь передачи сигнала, что приводит к неконтролируемому делению опухолевых клеток и повышению их выживаемости1.
Мутированные белки BRAF являются «мишенью» для таргетной терапии ингибиторами BRAF, в том числе в составе комбинации ингибиторов BRAF/MEK1.
Ингибиторы BRAF останавливают передачу приводящего к аномальному делению клеток сигнала от мутированного белка BRAF1.
Кажется, что этого могло бы быть достаточно для прекращения неправильного сигнала от мутированного белка BRAF. Однако исследования показали, что в этих условиях может увеличиться активность белка МЕК, и передача неправильного сигнала возобновится1,6.
Одновременное применение ингибиторов BRAF и МЕК может более полно блокировать передачу неправильного сигнала и останавливать деление опухолевых клеток.
Кроме того, исследования показали, что одновременная блокада BRAF и MEK улучшает переносимость, снижая токсичность терапии8.
- BRAF-ингибитор останавливает работу мутантных белков BRAF
- MEK-ингибитор выключает белки MEK
В результате эти белки прекращают посылать сигналы, стимулирующие интенсивное деление опухолевых клеток, и это может привести к замедлению или остановке роста опухоли, а при адъювантной терапии меланомы — может предотвратить развитие рецидива болезни7,9,10,11.
Таргетную терапию, направленную на конкретный мутированный белок, можно применять только у пациентов с подтвержденной мутацией в гене данного белка1.
Обязательным условием для назначения терапии ингибиторами BRAF, в том числе в составе комбинации ингибиторов BRAF/MEK, является наличие мутации в гене BRAF.
Таргетная терапия ингибитором BRAF, в том числе в составе комбинации ингибиторов BRAF/MEK, применяется в двух случаях12:
- При меланоме кожи III стадии, после хирургического удаления, в качестве адъювантной терапии, для снижения вероятности рецидива (возврата) заболевания.
- При неоперабельной/метастатической меланоме IV стадии (когда произошло распространение на другие органы).
